Реклама


5-HT6-рецептор

5-HT₆-рецептор
Идентификаторы
СимволHTR6 ; 5-HT₆; 5-HT6R
Внешние IDOMIM: 601109 MGI1196627 HomoloGene673 IUPHAR: 5-HT6 ChEMBL: 3371 GeneCards: HTR6 Gene
Профиль экспрессии РНК
PBB GE HTR6 206944 at tn.png
Больше информации
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez336215565
EnsemblENSG00000158748ENSMUSG00000028747
UniProtP50406Q9R1C8
RefSeq (мРНК)NM_000871NM_021358
RefSeq (белок)NP_000862NP_067333
Локус (UCSC)Chr 1:
19.99 – 20.01 Mb
Chr 4:
139.06 – 139.08 Mb
Поиск в PubMed[1][2]

5-HT₆-рецептор — это подтип серотониновых рецепторов, который связывает эндогенный нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT)[1]. Он относится к классу G-белок-связанных метаботропных рецепторов и связан с G. Он медиирует возбуждающую нейротрансмиссию[1]. Этот рецепторный белок у человека кодируется геном HTR6[2].

Распределение в организме[ | код]

Рецепторы подтипа 5-HT₆ находятся почти исключительно в центральной нервной системе, прежде всего в головном мозгу[3]. Они широко представлены в разных областях мозга, включая, но не ограничиваясь, обонятельной луковицей, корой больших полушарий (особенно фронтальной и энторинальной корой), прилежащее ядро, полосатое тело (стриатум), хвостатое ядро, гиппокамп и мозжечок.[4][5][6]. С учётом широкой представленности этого подтипа рецепторов в экстрапирамидной системе, лимбике и коре больших полушарий, можно предположить, что рецепторы подтипа 5-HT₆ играют существенную роль в обеспечении таких функций, как контроль движений, регуляция настроения и эмоций, когнитивные функции и память[3][6][7].

Функция[ | код]

Блокада центральных 5-HT₆-рецепторов увеличивает глутаматергическую, норадренергическую, дофаминергическую и холинергическую нейротрансмиссию в различных областях мозга,[8][9][10][11] в то время как активация 5-HT₆-рецепторов усиливает ГАМКергическую нейротрансмиссию во всей ЦНС.[12] Антагонисты 5-HT₆-рецепторов также усиливают высвобождение дофамина и норадреналина во фронтальной коре[11][13], в то время как стимуляция 5-HT₆-рецепторов приводит к противоположному эффекту (угнетению выделения дофамина и норадреналина).[12]

Несмотря на то, что 5-HT₆-рецептор функционально является возбуждающим рецептором, большинство их расположены на «тормозящих» ГАМКергических нейронах, и поэтому стимуляция 5-HT₆-рецепторов производит, в целом, эффект общего угнетения активности ЦНС.[12] В соответствии с этим, антагонисты 5-HT₆-рецепторов улучшают когнитивные функции, способность к обучению, внимание и память.[14] Селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов, такие, как латрепирдин, идалопирдин (Lu AE58054) и SB-742,457 в настоящее время проходят клинические испытания в качестве потенциальных новых средств лечения болезни Альцгеймера и других форм деменции.[11][15][16] Селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов также обладают способностью понижать аппетит и способствовать похудению (снижению массы тела) и вторичному улучшению метаболических показателей, таких, как уровень холестерина в крови, толерантность к глюкозе. Как следствие, PRX-07034, BVT-5,182 и BVT-74,316 — селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов — в настоящее время исследуются как потенциальные средства для лечения ожирения.[17][18]

В последнее время селективные агонисты 5-HT₆-рецепторов WAY-181,187 и WAY-208,466 показали активность в моделях на крысах таких психических заболеваний, как большая депрессия, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Возможно, что эти или какие-либо будущие другие селективные агонисты 5-HT₆-рецепторов окажутся эффективными средствами для лечения депрессий, тревожных расстройств и/или ОКР.[12][19] В дополнение, недавно выдвинуто обоснованное предположение, что активация 5-HT₆ рецепторов, вероятно, играет важную роль в реализации антидепрессивного и анксиолитического действия серотонинергических антидепрессантов, таких, как СИОЗС, ТЦА, ИМАО.

Вероятно также, что антагонизм ряда атипичных антипсихотиков (например, оланзапина, амисульприда, клозапина, азенапина) к 5-HT₆-рецепторам, наряду с антагонизмом к некоторым другим подтипам серотониновых рецепторов, обуславливает их эффективность в отношении когнитивных нарушений при шизофрении и при депрессиях, а также их антидепрессивные и активирующие свойства и низкую вероятность экстрапирамидных побочных явлений.

Антагонизму вортиоксетина в отношении 5-HT₆-рецепторов (наряду с его антагонизмом в отношении 5-HT₇-рецепторов и некоторых других подтипов) приписывают его способность улучшать когнитивные функции даже у тех депрессивных больных, которые являются нонреспондерами к вортиоксетину с точки зрения улучшения симптомов депрессии.

Генетика[ | код]

Рецептор подтипа 5-HT₆ кодируется геном HTR6. Поскольку белок, кодируемый этим геном, является нейрорецепторным белком, представленным в основном в ткани мозга, представляется вполне возможным и даже более чем вероятным, что генетические вариации (полиморфизмы) в этом гене могут оказывать влияние на те или иные функции мозга. Исходя из этого предположения, различные исследовательские группы изучали вопрос о том, связаны ли полиморфизмы в этом гене с какими-либо параметрами функционирования мозга, в частности с возможным наличием психических заболеваний у носителя.

Так, например, в 2004 году одна китайская исследовательская группа обнаружила корреляцию между наличием полиморфизма C267T (rs1805054) и болезнью Альцгеймера.[20]

Другая исследовательская группа обнаружила связь этого же полиморфизма (C267T) с болезнью Паркинсона.[21]

Имеются также работы, связывающие этот полиморфизм с предрасположенностью к большой депрессии.

Лиганды[ | код]

В настоящее время уже найдено большое количество селективных лигандов 5-HT₆-рецепторов. Синтез новых соединений со свойствами селективных агонистов или антагонистов 5-HT₆-рецепторов является в настоящее время перспективной и быстро развивающейся областью современных фармакологических исследований.[22][23][24][25][26][27][28]

Агонисты[ | код]

Парциальные агонисты[ | код]

Антагонисты[ | код]

Примечания[ | код]

  1. 1 2 Kohen R., Metcalf M.A., Khan N., Druck T., Huebner K., Lachowicz J.E., Meltzer H.Y., Sibley D.R., Roth B.L., Hamblin M.W. Cloning, characterization, and chromosomal localization of a human 5-HT₆ serotonin receptor (англ.) // Journal of Neurochemistry (англ.) : journal. — 1996. — Vol. 66, no. 1. — P. 47—56. — doi:10.1046/j.1471-4159.1996.66010047.x. — PMID 8522988.
  2. Entrez Gene: HTR6 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 6.
  3. 1 2 Woolley M.L., Marsden C.A., Fone K.C. 5-HT₆ receptors (неопр.) // Current Drug Targets. CNS and Neurological Disorders. — 2004. — February (т. 3, № 1). — С. 59—79. — doi:10.2174/1568007043482561. — PMID 14965245.
  4. Kohen R., Metcalf M.A., Khan N., et al. Cloning, characterization, and chromosomal localization of a human 5-HT₆ serotonin receptor (англ.) // Journal of Neurochemistry (англ.) : journal. — 1996. — January (vol. 66, no. 1). — P. 47—56. — doi:10.1046/j.1471-4159.1996.66010047.x. — PMID 8522988. (недоступная ссылка)
  5. Ruat M., Traiffort E., Arrang J.M., et al. A novel rat serotonin (5-HT₆) receptor: molecular cloning, localization and stimulation of cAMP accumulation (англ.) // Biochemical and Biophysical Research Communications (англ.) : journal. — 1993. — May (vol. 193, no. 1). — P. 268—276. — doi:10.1006/bbrc.1993.1619. — PMID 8389146.
  6. 1 2 Gérard C., Martres M.P., Lefèvre K., et al. Immuno-localization of serotonin 5-HT₆ receptor-like material in the rat central nervous system (англ.) // Brain Research (англ.) : journal. — 1997. — January (vol. 746, no. 1—2). — P. 207—219. — doi:10.1016/S0006-8993(96)01224-3. — PMID 9037500.
  7. Hamon M., Doucet E., Lefèvre K., et al. Antibodies and antisense oligonucleotide for probing the distribution and putative functions of central 5-HT₆ receptors (англ.) // Neuropsychopharmacology (англ.) : journal. — Nature Publishing Group, 1999. — August (vol. 21, no. 2 Suppl). — P. 68S—76S. — doi:10.1016/S0893-133X(99)00044-5. — PMID 10432491.
  8. Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. In vivo effects of the 5-HT₆ antagonist SB-271046 on striatal and frontal cortex extracellular concentrations of noradrenaline, dopamine, 5-HT, glutamate and aspartate (англ.) // British Journal of Pharmacology (англ.) : journal. — 2000. — May (vol. 130, no. 1). — P. 23—6. — doi:10.1038/sj.bjp.0703288. — PMID 10780993.
  9. Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT₆ receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus (англ.) // Neuropsychopharmacology (англ.) : journal. — Nature Publishing Group, 2001. — November (vol. 25, no. 5). — P. 662—668. — doi:10.1016/S0893-133X(01)00265-2. — PMID 11682249.
  10. King M.V., Sleight A.J., Woolley M.L., Topham I.A., Marsden C.A., Fone K.C. 5-HT₆ receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation--an effect sensitive to NMDA receptor antagonism (англ.) // Neuropharmacology : journal. — 2004. — August (vol. 47, no. 2). — P. 195—204. — doi:10.1016/j.neuropharm.2004.03.012. — PMID 15223298.
  11. 1 2 3 Upton N., Chuang T.T., Hunter A.J., Virley D.J. 5-HT₆ receptor antagonists as novel cognitive enhancing agents for Alzheimer's disease (англ.) // Neurotherapeutics : the Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics : journal. — 2008. — July (vol. 5, no. 3). — P. 458—469. — doi:10.1016/j.nurt.2008.05.008. — PMID 18625457.
  12. 1 2 3 4 5 6 Schechter L.E., Lin Q., Smith D.L., et al. Neuropharmacological profile of novel and selective 5-HT₆ receptor agonists: WAY-181187 and WAY-208466 (англ.) // Neuropsychopharmacology (англ.) : journal. — Nature Publishing Group, 2008. — May (vol. 33, no. 6). — P. 1323—1335. — doi:10.1038/sj.npp.1301503. — PMID 17625499.
  13. Lacroix L.P., Dawson L.A., Hagan J.J., Heidbreder C.A. 5-HT₆ receptor antagonist SB-271046 enhances extracellular levels of monoamines in the rat medial prefrontal cortex (англ.) // Synapse : journal. — 2004. — February (vol. 51, no. 2). — P. 158—164. — doi:10.1002/syn.10288. — PMID 14618683.
  14. King M.V., Marsden C.A., Fone K.C. A role for the 5-HT1A, 5-HT₄ and 5-HT₆ receptors in learning and memory (англ.) // Trends (англ.) : journal. — 2008. — September (vol. 29, no. 9). — P. 482—492. — doi:10.1016/j.tips.2008.07.001. — PMID 19086256.
  15. Geldenhuys W.J., Van der Schyf C.J. Serotonin 5-HT₆ receptor antagonists for the treatment of Alzheimer's disease (англ.) // Current Topics in Medicinal Chemistry (англ.) : journal. — 2008. — Vol. 8, no. 12. — P. 1035—1048. — doi:10.2174/156802608785161420. — PMID 18691131. Архивировано 14 апреля 2013 года.
  16. Geldenhuys W.J., Van der Schyf C.J. The serotonin 5-HT6 receptor: a viable drug target for treating cognitive deficits in Alzheimer's disease (англ.) // Expert Review of Neurotherapeutics : journal. — 2009. — July (vol. 9, no. 7). — P. 1073—1085. — doi:10.1586/ern.09.51. — PMID 19589055.
  17. Heal D.J., Smith S.L., Fisas A., Codony X., Buschmann H. Selective 5-HT₆ receptor ligands: progress in the development of a novel pharmacological approach to the treatment of obesity and related metabolic disorders (англ.) // Pharmacology & Therapeutics : journal. — 2008. — February (vol. 117, no. 2). — P. 207—231. — doi:10.1016/j.pharmthera.2007.08.006. — PMID 18068807.
  18. Frassetto A., Zhang J., Lao J.Z., et al. Reduced sensitivity to diet-induced obesity in mice carrying a mutant 5-HT₆ receptor (англ.) // Brain Research (англ.) : journal. — 2008. — October (vol. 1236). — P. 140—144. — doi:10.1016/j.brainres.2008.08.012. — PMID 18755168.
  19. Carr G.V., Schechter L.E., Lucki I. Antidepressant and anxiolytic effects of selective 5-HT₆ receptor agonists in rats (англ.) // Psychopharmacology (англ.) : journal. — Springer, 2010. — March (vol. 213, no. 2—3). — P. 499—507. — doi:10.1007/s00213-010-1798-7. — PMID 20217056.
  20. Kan R., Wang B., Zhang C., Yang Z., Ji S., Lu Z., Zheng C., Jin F., Wang L. Association of the HTR6 polymorphism C267T with late-onset Alzheimer's disease in Chinese (англ.) // Neuroscience Letters (англ.) : journal. — 2004. — November (vol. 372, no. 1—2). — P. 27—9. — doi:10.1016/j.neulet.2004.09.007. — PMID 15531082.
  21. Messina D., Annesi G., Serra P., Nicoletti G., Pasqua A., Annesi F., Tomaino C., Cirò-Candiano I.C., Carrideo S., Caracciolo M., Spadafora P., Zappia M., Savettieri G., Quattrone A. Association of the 5-HT₆ receptor gene polymorphism C267T with Parkinson's disease (англ.) // Neurology (англ.) : journal. — Wolters Kluwer (англ.), 2002. — 12 March (vol. 58, no. 5). — P. 828—829. — doi:10.1212/wnl.58.5.828. — PMID 11889255.
  22. Trani G., Baddeley S.M., Briggs M.A., Chuang T.T., Deeks N.J., Johnson C.N., Khazragi A.A., Mead T.L., Medhurst A.D., Milner P.H., Quinn L.P., Ray A.M., Rivers D.A., Stean T.O., Stemp G., Trail B.K., Witty D.R. Tricyclic azepine derivatives as selective brain penetrant 5-HT₆ receptor antagonists (англ.) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (англ.) : journal. — 2008. — October (vol. 18, no. 20). — P. 5698—5700. — doi:10.1016/j.bmcl.2008.08.010. — PMID 18793848.
  23. Liu K.G., Lo J.R., Comery T.A., Zhang G.M., Zhang J.Y., Kowal D.M., Smith D.L., Di L., Kerns E.H., Schechter L.E., Robichaud A.J. Identification of a series of benzoxazoles as potent 5-HT₆ ligands (англ.) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (англ.) : journal. — 2009. — February (vol. 19, no. 4). — P. 1115—1117. — doi:10.1016/j.bmcl.2008.12.107. — PMID 19152787.
  24. Lee M., Rangisetty J.B., Pullagurla M.R., et al. 1-(1-Naphthyl)piperazine as a novel template for 5-HT₆ serotonin receptor ligands (англ.) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (англ.) : journal. — 2005. — Vol. 15, no. 6. — P. 1707—1711. — doi:10.1016/j.bmcl.2005.01.031. — PMID 15745826.
  25. Sikazwe D., Bondarev M.L., Dukat M., Rangisetty J.B., Roth B.L., Glennon R.A. Binding of sulfonyl-containing arylalkylamines at human 5-HT₆ serotonin receptors (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry (англ.) : journal. — 2006. — Vol. 49, no. 17. — P. 5217—5225. — doi:10.1021/jm060469q. — PMID 16913710.
  26. Zhou P., Yan Y., Bernotas R., et al. 4-(2-Aminoethoxy)-N-(phenylsulfonyl)indoles as novel 5-HT₆ receptor ligands (англ.) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (англ.) : journal. — 2005. — Vol. 15, no. 5. — P. 1393—1396. — doi:10.1016/j.bmcl.2005.01.005. — PMID 15713394.
  27. Ahmed M., Briggs M.A., Bromidge S.M., et al. Bicyclic heteroarylpiperazines as selective brain penetrant 5-HT₆ receptor antagonists (англ.) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (англ.) : journal. — 2005. — Vol. 15, no. 21. — P. 4867—4871. — doi:10.1016/j.bmcl.2005.06.107. — PMID 16143522.
  28. Alcalde E., Mesquida N., Frigola J., López-Pérez S., Mercè R. Indene-based scaffolds. Design and synthesis of novel serotonin 5-HT₆ receptor ligands (англ.) // Organic and Biomolecular Chemistry (англ.) : journal. — 2008. — October (vol. 6, no. 20). — P. 3795—3810. — doi:10.1039/b808641a. — PMID 18843410.
  29. Mattsson C., Sonesson C., Sandahl A., Greiner H.E., Gassen M., Plaschke J., Leibrock J., Böttcher H. 2-Alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel 5-HT6 receptor agonists (англ.) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (англ.) : journal. — 2005. — October (vol. 15, no. 19). — P. 4230—4234. — doi:10.1016/j.bmcl.2005.06.067. — PMID 16055331.
  30. Glennon R.A., Lee M., Rangisetty J.B., Dukat M., Roth B.L., Savage J.E., McBride A., Rauser L., Hufeisen S., Lee D.K. 2-Substituted tryptamines: agents with selectivity for 5-HT6 serotonin receptors (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry (англ.) : journal. — 2000. — Vol. 43, no. 5. — P. 1011—1018. — doi:10.1021/jm990550b. — PMID 10715164.
  31. Cole D.C., Stock J.R., Lennox W.J., Bernotas R.C., Ellingboe J.W., Boikess S., Coupet J., Smith D.L., Leung L., Zhang G.M., Feng X., Kelly M.F., Galante R., Huang P., Dawson L.A., Marquis K., Rosenzweig-Lipson S., Beyer C.E., Schechter L.E. Discovery of N1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-5-sulfonyl)tryptamine as a potent, selective, and orally active 5-HT(6) receptor agonist (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry (англ.) : journal. — 2007. — November (vol. 50, no. 23). — P. 5535—5538. — doi:10.1021/jm070521y. — PMID 17948978.
  32. Alcalde E., Mesquida N., López-Pérez S., Frigola J., Mercè R. Indene-based scaffolds. 2. An indole-indene switch: discovery of novel indenylsulfonamides as 5-HT6 serotonin receptor agonists (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry (англ.) : journal. — 2009. — Vol. 52, no. 3. — P. 675—687. — doi:10.1021/jm8009469. — PMID 19159187.
  33. Romero G., Sánchez E., Pujol M., Pérez P., Codony X., Holenz J., Buschmann H., Pauwels P.J. Efficacy of selective 5-HT₆ receptor ligands determined by monitoring 5-HT₆ receptor-mediated cAMP signaling pathways (англ.) // British Journal of Pharmacology (англ.) : journal. — 2006. — August (vol. 148, no. 8). — P. 1133—1143. — doi:10.1038/sj.bjp.0706827. — PMID 16865095.
  34. Fisas A., Codony X., Romero G., Dordal A., Giraldo J., Mercé R., Holenz J., Vrang N., Sørensen R.V., Heal D., Buschmann H., Pauwels P.J. Chronic 5-HT₆ receptor modulation by E-6837 induces hypophagia and sustained weight loss in diet-induced obese rats (англ.) // British Journal of Pharmacology (англ.) : journal. — 2006. — August (vol. 148, no. 7). — P. 973—983. — doi:10.1038/sj.bjp.0706807. — PMID 16783408.
  35. Hugerth A., Brisander M., Wrange U., Kritikos M., Norrlind B., Svensson M., Bisrat M., Ostelius J. Physical characterization of anhydrous and hydrous forms of the hydrochloride salt of BVT.5182 a novel 5-HT₆ receptor antagonist (англ.) // Drug Development and Industrial Pharmacy (англ.) : journal. — 2006. — February (vol. 32, no. 2). — P. 185—196. — doi:10.1080/03639040500466122. — PMID 16537199.
  36. Heal D.J., Smith S.L., Fisas A., Codony X., Buschmann H. Selective 5-HT₆ receptor ligands: progress in the development of a novel pharmacological approach to the treatment of obesity and related metabolic disorders (англ.) // Pharmacology & Therapeutics : journal. — 2008. — February (vol. 117, no. 2). — P. 207—231. — doi:10.1016/j.pharmthera.2007.08.006. — PMID 18068807.
  37. Wu, J; Li, Q; Bezprozvanny, I. Evaluation of Dimebon in cellular model of Huntington's disease. (англ.) // Molecular neurodegeneration : journal. — 2008. — Vol. 3. — P. 15. — doi:10.1186/1750-1326-3-15. — PMID 18939977.
  38. Ivachtchenko A.V., Frolov E.B., Mitkin O.D., Kysil V.M., Khvat A.V., Okun I.M., Tkachenko S.E. Synthesis and biological evaluation of novel gamma-carboline analogues of Dimebon as potent 5-HT₆ receptor antagonists (англ.) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (англ.) : journal. — 2009. — June (vol. 19, no. 12). — P. 3183—3187. — doi:10.1016/j.bmcl.2009.04.128. — PMID 19443217.
  39. Liu K.G., Robichaud A.J., Bernotas R.C., et al. 5-Piperazinyl-3-sulfonylindazoles as potent and selective 5-hydroxytryptamine-6 antagonists (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry (англ.) : journal. — 2010. — November (vol. 53, no. 21). — P. 7639—7646. — doi:10.1021/jm1007825. — PMID 20932009.

Для дополнительного чтения[ | код]

Ссылки[ | код]

Реклама