Реклама


Гепарин

Гепарин
Heparinum
Heparin-2D-skeletal.png
Химическое соединение
ИЮПАК см. Химическое строение
Брутто-формула C12H19NO20S3
CAS
PubChem
DrugBank
Классификация
Фармакол. группа Антикоагулянт прямого действия
АТХ
Лекарственные формы
раствор для инъекций, мазь
Другие названия
«Heparinum», «Liquaemin», «Pularin», «Thromboliquine», «Vetren» и др.
Commons-logo.svg Медиафайлы на Викискладе

Гепари́н (от др.-греч. ἧπαρ — печень) — кислый серосодержащий гликозаминогликан; впервые выделен из печени. В клинической практике известен как прямой антикоагулянт, то есть как вещество, препятствующее свёртыванию крови. Применяется для профилактики и терапии тромбоэмболических заболеваний, при операциях на сердце и кровеносных сосудах, для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и гемодиализа, а также для предотвращения свёртывания крови при лабораторных исследованиях. Синтезируется в тучных клетках, скопления которых находятся в органах животных, особенно в печени, лёгких, стенках сосудов.

История открытия[ | код]

Открытие гепарина датируется 1916 годом. В этом году его совершенно случайно открыл тогда ещё студент медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса (Балтимор, США), Джей Маклин (англ. J. McLean). Профессор кафедры физиологии Уильям Хауэлл дал задание своему ученику изучить тромбопластическую активность человеческого организма. Маклин стал исследовать липоиды-фосфатиды печени (гепар-фосфатид) и сердца (куорин). Исследуя гепар-фосфатиды, Маклин заметил, что они не только не повышают свёртывание крови, а наоборот, проявляют антикоагулянтную активность. Наблюдения Маклина были опубликованы в Американском журнале физиологии в 1916 году (т. 41, с. 250)[1].

Химическое строение[ | код]

Гепарин относится к семейству гликозаминогликанов; его молекула представлена несколькими полисахаридными цепями, связанными с общим белковым ядром. Белковое ядро же включает в свой состав в основном остатки двух аминокислот: серина и глицина. Приблизительно две трети сериновых остатков как раз и связывается с полисахаридными цепями. В основе последних лежит цепочка из повторяющихся дисахаридов — α-D-глюкозамин и уроновая кислоты, соединённые 1—4 гликозидными связями. Большинство остатков α-D-глюкозамина сульфатировано по амино- и гидроксильной группе; небольшая часть аминогрупп м. б. ацетилирована. Звенья уроновой кислоты представляют собой остатки L-идуроновой кислоты (~90 %) или эпимерные остатки D-глюкуроновой кислоты (~10 %). Благодаря наличию значительного количества отрицательно заряженных сульфатных и карбоксильных групп молекула гепарина представляет собой сильный природный полианион, способный к образованию комплексов со многими белковыми и синтетическими соединениями поликатионной природы, несущими суммарный положительный заряд.

Длина полисахаридных цепей эндогенного гепарина может быть разной, а, значит, и молекулярная масса его тоже колеблется в широких пределах — от 3000 до 40 000 дальтон. Средняя молекулярная масса «коммерческих» гепаринов, используемых в качестве лекарственных препаратов, колеблется в более узких пределах — от 12 000 до 16 000 дальтон. В последнее время была получена группа низкомолекулярных гепаринов, обладающая дополнительными свойствами.

Часто количество гепарина измеряется в единицах действия (ЕД) по его физиологической активности — способности предотвращать свёртывание плазмы крови. Одна единица действия равна 0,0077 мг международного стандарта гепарина (в 1 мг препарата 130 ЕД)[2].

Биосинтез[ | код]

Субстратами для биосинтеза гепарина являются глюкоза и неорганический сульфат. Присоединение сульфатных групп осуществляется после полимеризации, но некоторые учёные (Rice et al, 1967) предполагают, что сульфатирование происходит на более ранних этапах, то есть ещё на уровне низкомолекулярных предшественников. Среди ферментов участвующих в биосинтезе гепарина выделяют различные гликозилтрансферазы, сульфотрансферазы, эпимеразы, многие из которых выделены в чистом виде. Есть ряд фактов, указывающих на то, что биосинтез гепарина происходит в тучных клетках:

Физиологическая роль[ | код]

Взаимодействие с антитромбином III[ | код]

Считается, что гепарин реализует свою антикоагулянтную активность через активацию антитромбина III. Гепарин, обладая большим суммарным отрицательным зарядом, связывается со специфическими катионными участками антитромбина III, в результате конформация молекулы последней меняется, и антитромбин III приобретает возможность инактивировать факторы свёртывания (II, IX, X, XI, XII), калликреин, сериновые протеазы.

Взаимодействие с липопротеинлипазой[ | код]

Обнаружено, что гепарин способен проявлять гиполипидемическое действие, повышая активность липопротеинлипазы. Липопротеинлипаза с помощью протеогликановых цепей гепарин-сульфата связывается со стенкой капилляров. В большом количестве липопротеинлипаза содержится в сердце, жировой ткани, селезёнке, лёгких, мозговом веществе почек, диафрагме, молочных железах; в крови липопротеинлипаза почти не содержится. После введения гепарина концентрация липопротеинлипазы в крови незначительно увеличивается, т.к. гепарин высвобождает её в кровеносное русло.

Гепарин в фармакологии[ | код]

Фармакодинамика[ | код]

Гепарин, вводимый в человеческий организм, действует так же, как и эндогенный: активирует антитромбин III и липопротеинлипазу.

Фармакокинетика[ | код]

Эффект после введения гепарина развивается довольно быстро, но продолжается в течение короткого времени. Так, при однократном внутривенном введении угнетение свёртывания наступает сразу и продолжается около 4—5 часов, при внутримышечном введении действие гепарина проявляется спустя 15—30 минут и продолжается до 6 часов, при введении в подкожную клетчатку эффект наступает через 40—60 минут и длится 8 часов. За счёт большой молекулярной массы гепарин плохо проникает через гемато-плацентарный барьер. Период полувыведения 30—60 минут.

Противосвёртывающий эффект гепарина усиливается при одновременном применении других антикоагулянтов, антиагрегантов и НПВС. Алкалоиды спорыньи, тироксин, тетрациклин, антигистаминные средства, никотин способны снижать противосвёртывающий потенциал гепарина.

Получение[ | код]

Для лечебных целей гепарин получают из печени, лёгких и слизистой оболочки кишечника крупного рогатого скота.

Показания[ | код]

Профилактика и терапия тромбоэмболических заболеваний и их осложнений, тромбообразования при операциях на сердце и кровеносных сосудах, при остром инфаркте миокарда. Также для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и гемодиализа, для предотвращения свёртывания крови при лабораторных исследованиях, тромбозе глубоких вен.

Побочное действие[ | код]

Гепарин способен вызывать побочное действие со стороны различных систем организма:

Прочие: преходящая алопеция, гипоальдостеронизм.

Безопасность[ | код]

Препараты гепарина производятся из природного сырья, и стандартизация их не во всех случаях проводится должным образом. В марте 2010 года появились сообщения о серьёзных побочных последствиях от применения гепарина в Китае, США и Германии[4].

Противопоказания[ | код]

Различные заболевания, сопровождающиеся замедлением свёртывания крови; геморрагические диатезы; геморрагический инсульт; кровотечения любой локализации (кроме геморрагий при эмболическом инфаркте лёгких и почек); тяжёлые нарушения функций почек и печени.

Форма выпуска[ | код]

Выпускается гепарин в виде натриевой соли в герметически закрытых флаконах и ампулах по 5 мл с активностью 5000 ЕД в 1 мл. За рубежом производят также кальциевую соль гепарина — кальципарин. Последний выпускается в виде водного раствора, содержащего в 1 мл 25000 ЕД. Специальные шприцы содержат 0,2 мл раствора (5000 ЕД).

Режим дозирования[ | код]

Режим дозирования индивидуален, зависит от применяемой лекарственной формы, показаний, клинической ситуации и возраста пациента.[5]

См. также[ | код]

Литература[ | код]

Примечания[ | код]

  1. Бокарев И. Н., Попова Л. В. Опыт применения низкомолекулярных гепаринов при лечении тромбоза глубоких вен (рус.) // Трудный пациент. — 2008. — Т. 6, вып. 10. — С. 42—48. — ISSN 2074-1995.
  2. Першин Г. Н., Гвоздева Е. И. Учебник фармакологии. — М.: Медгиз, 1961. — 405 с.
  3. Lidholt K., Lindahl U. Biosynthesis of heparin. The D-glucuronosyl- and N-acetyl-D-glucosaminyltransferase reactions and their relation to polymer modification (англ.) // Biochemical Journal. — 1992. — 1 October (vol. 287, no. 1). — P. 21—29. — ISSN 0264-6021. — PMID 1417774.
  4. От препарата «Гепарин» умирают люди. novosti.ua. Дата обращения 23 октября 2017.
  5. Francis C. W., Kaplan K. L. Chapter 21. Principles of Antithrombotic Therapy // Williams Hematology (неопр.) / Lichtman M. A., Beutler E., Kipps T. J., et al. — 7th. — 2006. — ISBN 978-0071435918.

Ссылки[ | код]

Реклама